洪武四年春正月，中书左丞相、太师、韩国公李善长致仕，以中书右丞汪广洋为右丞相，参知政事胡惟庸为中书左丞。命中山侯汤和为征西将军，率兵征四川。是月，又召王骥等还京师，论功，命骥以尚书兼大理寺卿，二俸并支。柴车升兵部尚书，仍赞理陕西军务。佥都御史罗亨信升俸一级。封都督蒋贵定西伯，任礼宁远伯，赵安会昌伯，并食禄一千石。
按朝廷之于西事，盖慎重矣。尝宿劲兵，任良将，又掇近臣往临之，欲以安内攘外。然其终于上仁，于下不为利回、不为势屈者无几，是以安攘之效不立。迨天子赫怒，更命将帅，而王、柴诸公夙夜图议，振颓纲，去弊事，明赏罚，以示劝惩，而人始知有法，思奋其材武，以从征伐，立功名，于是残虏影灭迹绝，而天威震动于万里矣。
二月甲戌，上策试举人，赐进士吴伯宗以下一百人及第、出身有差。时高丽举人金涛亦中选，除东昌府丘县县丞，以方言不通，归仕本国。辽阳行省平章刘益遣其右丞董遵、佥院杨允贤来朝，并进辽东图本。诏建辽东卫指挥使司，以益同知指挥事。
闰三月，诏谕甘肃搭摊等。时甘肃未下，故下诏谕之。诏赐湖州德清县举人王瑱金帛。时瑱官于平凉，其父遗以家书，托御史台幕官宇文桂者达之平凉。既而，文桂以事被鞠，或搜箧中，得书百余封，奏之，瑱父家书亦在其内。上览之，嘉其能以忠考训子，辞语谆切，于是特遣使者降诏褒美，赐白金百两及绢帛、药物，以旌其贤，仍令有司蠲其力役。
夏四月，册立故开平王女常氏为皇太子妃。立元福寿大夫庙。自国朝取建康，惟福寿为元死节，故特命立庙祀之。
五月，蠲两浙秋粮。诏曰：“朕本农夫，深知稼穑艰难。
及至躬率六军，征讨四方，尤知将士劳苦。重荷上天眷祐，平群雄，一天下，东际辽海，南定诸蕃，西控戎夷，北靖沙漠，皆以精锐屯此边要，用安黎庶，未免科征转运，供给繁重，事岂得已？惟尔两淮之民，归附之后，民力未苏。兼以贪官污吏，害民肥己，四载于兹，朕深悯焉。今既扫除奸蠹，更用良善，革旧弊而新治道，以厚吾民，其秋粮及没官田租，尽行蠲免。”
按圣祖未即位之先，已有免民租税之令矣。自即位十数年来，而捐租之诏凡十余下。汉文帝而降，未有厚下爱民如此者。
六月，征西将军汤和率舟师进瞿塘关，破其军，直抵重庆，夏幼主明昇面缚诣军门。
秋七月，颍川侯傅友德兵克成都。先是，五月己卯，兵克汉州。六月丙申，进围成都。至是，其丞相戴寿以下率众降，以指挥何文辉守之。因遣诏谕云南及拂菻、琉球等国。高丽遣使来贺万寿节。冬，又遣使来贡及贺正旦节。
洪武五年春，高丽遣使来贺平蜀及请遣子入学，上曰：“昔唐太宗时，高丽尝遣子入学，此亦盛事。但其子涉海来，未免彼此怀思。”
令其与群下熟议行之。徙陈友谅、夏明昇家属于高丽王京。遣使赍诏谕云南，诏曰：“朕惟天生斯民，必立之君，以抚治之。曩者元君失政，海内鼎沸，疆宇瓜分。其盗掳境土，擅专生杀，自为声教，生民涂炭，十有七年。朕起布衣，挺身奋臂，开基江左，命将四征不庭。其间西平汉主陈友谅，东缚吴王张士诚，南平闽粤，北清幽燕，奠安华夏，复我中国之旧疆。朕为臣民推戴，即皇帝位，定有天下之号曰大明，建元洪武。是用遣使外夷，播告朕意。
使者所至，蛮夷酋长，称臣入贡。惟尔梁王杷郎，平章段光，都元帅段胜，守镇云南，亦尝遣人告谕，不意蜀戴寿等凭恃险隘，中途阻绝，致使朕意不达尔土。去年遂兴问罪之师，分命大将率马步舟师，水陆并进，直抵重庆，明昇面缚衔璧。继平成都，生缚戴寿，其各郡邑旋即设置官守。西土既宁，复专使往谕尔等，尚恐未达。今因北平送到苏成，称系尔等旧遣去北之人，再俾赍语往谕。朕虽不德，不及我中国之先哲王，使四夷怀之，然不可不使天下周知。”
遣使赍诏谕甘肃。时暹罗及锁里遣人入贡。
夏五月，下诏敦厚风俗。诏曰：“朕闻三皇立极，导民以时，庖厨稼穑，衣服始制，民居舍焉。五帝之教以仁信，不过尊三皇之良规，益未备之时宜。当时之君，示其所以，天下从之，民用和睦。自周至汉、唐、宋，增减损益，用乃有国昌民受时宜，家和永康。朕蒙皇天后土之恩，命统天下，祖宗之灵，百神护祐，得正帝位，纪元五年。朕本草莱之士，失习圣书。
况摧强抚顺，二十有一年，常无宁居，一概粗疏，故道未臻，民不见化，市井闾里尚然元俗。天下大定，礼义风俗可不正乎？”
先时兵乱，所在居民，或转他方为人奴役，至是诏皆放从良，不许拘留。谕民间有贫乏者，令其互相周给。乡里宴会，以齿为序。其孤老残疾者，官为养赡。又命中书详定乡饮酒礼，及婚姻、死葬、冠服等制，颁行遵守。民无田业者，许耕官田为业。其僧道务守戒律。宋国公冯胜将兵抵兰州，取西凉。
六月，兵至别力笃山口，元岐王太尉朵儿只杷遁去。进兵追之，擒其平章长家奴。复遣兵进抵甘肃，国公上都驴出降，其地悉平。
秋七月，诏谕故元国公白锁住。时锁住诈死，潜归乡田，故特下诏谕之。
冬十月，蠲应天府、太平、镇江、宁国、广德五郡秋粮。
诏曰：“尝闻国以民为本，民以食为天，此有国家者所以厚民生而重民命也。朕当群雄鼎沸之时，率众渡江，屯兵建业，十有八年。其间高城垒，深濠堑，军需造作，凡百供给，皆尔近京五府之民率先效力，济我事难，民力繁甚，朕心不忘。天下一统，今五年矣，虽尝蠲免四岁税粮，然犹未足以报前劳。是用申敕有司，今年秋粮特令蠲免。”
是岁，琉球国遣人入贡。高丽遣使来贺万寿节。又比年皆入贡及贺正旦等节。上命中书谕曰：“高丽每岁数次来贡，未免劳民，且使臣涉海艰险。古者中国诸侯，比年一小聘。三年一大聘。九州之外，世一来见，表诚而已。今高丽文物礼乐，颇近于中国，可行三年一聘，或每岁一见，亦可。其所贡方物，不在众多，但依古礼。”
至元十三年，江南初内附，民间盛传武当山真武降笔书长短句曰《西江月》者，鋟刻于梓，黄纸模印，贴壁间。其词曰九九乾坤已定，清明节候开花。米田天下乱如麻，直待龙蛇继马。依旧中华福地，古月一阵还家。当时指望作生涯，死在西江月下。